Sau cái chết của Giáo hoàng Marcellinus vào năm 304 dưới thời Diocletianus (Diocletian). Cuộc bách hại đối với các tín đồ Ki-tô tiếp tục gia tăng. Ngày 1 tháng 5 năm 305, Diocletianus và Maximianus thoái vị, Galerius và Constantius Chlorus lên kế vị. Bên tây phương, dưới quyền Constantius Chlorus giáo hội được bình an. Ngày 27 tháng 5 năm 308 Marcellus được bầu làm Giám mục Roma.

Marcellus sinh tại Roma. Vì điều kiện bách hại đạo khủng khiếp nên 4 năm sau khi Đức Marcellinus qua đời ông mới được bầu chọn làm Giáo hoàng. Ngài cấm triệu tập một công đồng chung mà không có sự cho phép của Đức Giáo hoàng Rôma. Trong thời gian cai trị của ông Giáo hội đang ở trong giai đoạn khủng hoảng. Đời sống linh thiêng của giáo dân và sinh hoạt của Giáo hội nhiều lúc bị gián đoạn. Thêm vào đó có nhiều chia rẽ vì các phe phái nhất là của nhóm lạc đạo Arians. Vì vây có một số tín hữu kém đức tin đã lìa bỏ Giáo hội và chối bỏ đạo khi bị bắt bớ tù đày.

Vừa đăng quang Giáo hoàng Marcellus liền chỉnh đốn lại hàng giáo sĩ và cải tổ lại công việc của Giáo hội. Theo Liber Pontificalis thì ông đã chia lãnh thổ Roma làm 25 giáo xứ, và mỗi giáo xứ có một linh mục chăm sóc. Công việc của mỗi linh mục được phân định rõ ràng: dạy dỗ giáo lý cho tân tòng, giúp đỡ giáo dân trong việc ăn năn đền tội, tống táng người chết và dâng lễ tôn kính các đấng tử đạo. Việc phận định Roma thành 25 giáo xứ vẫn tồn tại cho đến thế kỷ thứ bảy.

Ông đã tổ chức lại sự phụng tự trong các căn nhà tạm bợ, vì các nhà thờ đã bị cướp phá dưới triều Điôclêtianô. Truyền thống nói rằng Marcellus phải giải quyết khó khăn là tha thứ cho những kẻ bội giáo trong thời kỳ bách hại. Ngoài ra ông còn quy định công đồng chỉ được triệu tập khi có lệnh của Giáo hoàng. Tuy nhiên, ông đã gặp chống đối khi bắt buộc những người tội lỗi phải ăn năn đền tội công khai. Trong việc cải tổ ông cũng gặp khó khăn vì các nhóm chống đối được Hoàng đế Maxentus bênh vực, vị vua này rất hung bạo và tàn ác đã bắt giam ông và đày ra khỏi Roma.